Культурный

#DT 15. Критика спекулятивного разума 4. Вопрос об остатке. Я выложил сверху картинки, которые рассказывают про residual (по-русски бы сказали "ошибка модели", не встречал еще "остаток" или "осадок") и резидуализацию – вычитание того, что мы знаем, чтобы оставить то, чего мы не знаем. Создание этого этого объекта, объекта ошибки, это очень важный и очень противоречивый момент истории познания. Легко думать, что наука просто занимается просто уменьшением этой ошибки, поиском закономерностей, попыткой "объяснить данные". Мне кажется, что это не так, и что этот взгляд приводит к тупиковой диалектике, к хороводу непознаваемого и контингентного. Я проиллюстрировал некоторые важные понятия на этих картинках, и с их помощью в следующий раз буду предлагать свою критику этой идеи.

осьминоги умные и не болеют альцгеймером - 2/2

Как так вышло, что у осьминога тоже есть такая полезная адаптация? Они живут всего несколько лет, даже крупные виды, и выходит, что они не подвержены нейродегенерациям и другим болезням накопления белков?

На деле эта удивительная модификация рибосомы - вторичная адаптация. Ответ на адаптацию повышенного редактирования мРНК белком ADAR. Инозин в составе мРНК, как результат редактирования - это такой не совсем гуанозин, кодон-антикодоновое взаимодействие с ним слабее, и рибосома чаще вставляет не ту аминокислоту. Считается, что массовое редактирование мРНК помогает регулировать контакты между нейронами и передачу сигналов, и мутация помогла развить сложную нервную систему. Но одновременно мутантные белки могут и приобретать онкогенные свойства, или накапливаться неправильно сложенными комками, как и при болезни Альцгеймера, и тогда нейроны будут только хуже проводить сигналы. Соответственно, повышенный мутагенез РНК и стабилизация белков - это тонкий эволюционный баланс, который сейчас для осьминога и его мозга отлично работает.

Возвращаясь к генной терапии, можно подумать, как доставить в нейроны систему для синтеза рРНК осьминога. Часть рибосом в нейроне останутся обычными, часть сложатся с новой рРНК и будут работать точнее. Накопление тау остановится, прогресс Альцгеймера остановится. С детекцией риска болезни на самой ранней стадии (по технологии Филипа из первого абзаца) и эффективностью модификации рибосом в десятки процентов мы остановим болезнь Альцгеймера.

осьминоги умные и не болеют альцгеймером - 1/2

far-fetched рассуждение про ранние интервенции, нейродегенерацию и эволюцию

Пару дней назад я разговаривала с нейробиологом-стартапером, который работает над валидацией по анализу крови биомаркеров того, насколько эффективно самоочищается мозг во время сна. С одной стороны, это идеальный маркер настоящего качества сна, если тест довести до point-of-care или до домашних тестов как тест-полоски по капле крови или по wearables как у диабетиков-киборгов. С другой стороны, это близко к задаче ранней детекции нейродегенеративных заболеваний и в первую очередь болезни Альцгеймера: это буквально одни и те же биомаркеры и прокси к ним.

Мы закончили беседу на взаимных вопросах о численных оценках: как ты считаешь, когда мы сможем вылечить деменцию? Сошлись на похожих оценках: предотвратить при детекции риска в молодом возрасте сможем через 10-15 лет, позже вылечить любые стадии болезни. Теперь я думаю, что мы, биологи, снова застреваем в слишком консервативных оценках. Ну что, справимся раньше, дорогие технооптимисты? Что бы такого придумать?

Один из вариантов - генная терапия нейронов. Болезнь Альцгеймера ассоциирована с накоплением слипающихся комков белков снаружи и внутри нейронов, от чего нарушается проводимость нервных волокон, сразу тремя способами. Биотех долго пытается натравить антитела проникать в мозг, связываться с бета-амилоидом и вычищать его, но работает это с переменным успехом и концепция, почему антитело вообще будет работать, странноватая, на мой вкус. Другой вариант - добавить во все нейроны механизм, не дающий этим белкам комковаться и накапливаться. Задача непростая, потому что простым лекарством это не заблокировать, это базовые механизмы утилизации старых и плохо получившихся в рибосомах белков. Нужно искать точечно, что помешает бета-амилоиду и тау-белку? Или таргетить фундаментальную систему сборки, фолдинга и утилизации белков?

Осьминоги выбрали второй путь. И не болеют Альцгеймером.

Осьминог поменял саму структуру рибосомы для более точного синтеза и фолдинга белков, как выяснилось около месяца назад (публикация в Current Biology). Чтобы предотвратить мелкие мутации на уровне трансляции, из-за которых сворачивание белка при синтезе может испортиться и привести к агрегации копий белка в амилоидный комок.

Поменять рибосому - эволюционное безумие. Рибосома - это основа жизни, буквально центральная часть перехода из неживого в живое. Настолько фундаментальная машина, что пространство допустимых изменений очень ограничено. Иными словами, если мутирует белок рибосомы, поменяется её форма, нарушится синтез как минимум части белков, или весь процесс трансляции станет невозможен. Эволюция в целом стандартизовала рибосому еще до LUCA. Да, рибосомы отличаются у нас-эукариот, бактерий и архей, но это история миллиарда лет! Тем не менее, есть эволюционные различия в рибосомальной РНК, которая тоже выполняет структурную функцию, но еще и влияет на процесс синтеза белка.

У осьминога молекула 28S рРНК распадается на два фрагмента, и удивительным образом это снижает количество ошибок при синтезе белка. Даже если перенести механизм в клетки бактерий - в другие рибосомы - это работает, точность повышается почти вдвое.

Есть и другой случай порезанной 28S рРНК и уточнения синтеза белков. Это уже было обнаружено у голого землекопа несколько лет назад. Мутация там другая, но тоже помогает с ошибками фолдинга. Сразу хочется связать накопление слипающихся или неработающих белков, старение клеток, воспаление и последующее старение тканей, и заявить, что вот поэтому голый землекоп и не стареет. Но пока что было только показано, что его фибробласты точнее синтезируют белки: при 32 °C, то есть физиологической температуре голого землекопа, частота вставок неправильных аминокислот была примерно в 10 раз ниже, чем у мыши, а при 37 °C примерно в 4 раза ниже. Влияние на ткани и на старение надо ещё изучать.