Gentle_Psy_Doc

Как отличить псевдонауку от нормальной науки?
На примере метилфолата при депрессии

Алгоритм одной из соцсетей подкинул мне аккаунт нутрициолога (видимо, чисто чтобы меня побесить), который продвигает метилфолат вообще от всего, в том числе от депрессии.

Схема типичная: сомнительные анализы, фирменные БАДы за сотни тысяч рублей и обязательная ссылка на «науку».

Что он пишет в посте? «В кембриджском исследовании в группе метилфолата ремиссия была в 2 раза чаще, чем на плацебо». Дальше идут рассуждения про «мутацию» в гене MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), которую надо срочно проверить и скомпенсировать.

Теперь откроем само исследование. Это работа Papakostas и соавторов 2012 года в American Journal of Psychiatry: многоцентровое американское исследование у пациентов, не ответивших на СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина). Метилфолат давали в дополнение к антидепрессанту.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23212058/

В публикации на самом деле два исследования, и про первое в посте молчат. В нём было 148 человек и доза 7,5 мг. От плацебо эта доза не отличилась.

Положительное второе исследование включало 75 участников, доза 15 мг, длительность 60 дней.
Ответ на терапию был у 32,3% на метилфолате и у 14,6% на плацебо, p = 0,04.

Причём это ответ (снижение по шкале Гамильтона на 50% или итоговый балл ≤7), а вовсе не стойкая ремиссия.

«В 2 раза чаще» формально правда, но звучит уже далеко не так круто при взгляде на конкретные цифры.
https://www.thecarlatreport.com/the-carlat-psychiatry-report/deplin-it-just-folate-another-name

В дальнейших независимых исследованиях данные скорее противоречивые. Рандомизированных работ единицы, и почти все из той же группы авторов.
Связь эффекта с генотипом MTHFR и уровнем гомоцистеина показана только в post hoc анализах на тех же ~75 пациентах, проспективно её никто не подтвердил.
https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/html/10.1055/a-1681-2047

И собственно про саму мутацию MTHFR: вариант C677T — это частый полиморфизм: гомозигот среди европейцев около 10–15%, носителей примерно половина.
При нормальном уровне фолатов он практически ни на что не влияет.
В крупнейших генетических исследованиях депрессии MTHFR среди значимых генов не появляется, а профильные генетические сообщества тестировать его не рекомендуют.

В руководстве WFSBP/CANMAT (Всемирной федерации обществ биологической психиатрии и Канадской сети по лечению расстройств настроения и тревоги) по нутрицевтикам у метилфолата стоит «+», то есть слабая рекомендация.
Для сравнения: у цинка и пробиотиков «++».
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35311615/

Итог: одно небольшое положительное исследование с плохой воспроизводимостью подаётся как научная истина.
Дальше прикручены красивые механизмы, а неудобные данные просто не упоминаются.

При этом я могу допустить применение в практике метилфолата как аугментацию антидепрессанта в очень сложных резистентных случаях, особенно при ожирении и признаках воспаления (именно в этих подгруппах эффект был заметнее).
Ещё один вариант — повышенный гомоцистеин, хотя и это довольно спорно.

Но даже в этом случае еще найти такой БАД, с такой дозой метилфолата будет трудно, обычно там существенно меньше.

В общем не ведитесь на простые объяснения сложных вещей, даже если там ссылки на pubmed.

Что все же эффективнее для аугментации антидепрессантов при депрессии - препараты или плацебо?

Недавний сетевой метаанализ сравнил пять атипичных антипсихотиков, одобренных для аугментации при большом депрессивном расстройстве.

https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/2848529

Луматеперон оказался самым эффективным антипсихотиком для аугментации антидепрессантов. Но если заглянуть в отдельные исследования, картина становится гораздо интереснее.

По вероятности ответа относительно плацебо вышло так:

Луматеперон — лучше чем плацебо в 1,72 раза
Арипипразол — 1,53
Брекспипразол — 1,38
Карипразин — 1,20
Кветиапин XR — 1,15

На первый взгляд всё понятно.

Но если посмотреть глубже, выясняется забавный факт:

Доля пациентов с выраженным клиническим ответом на луматеперон в регистрационном исследовании:

45,6% — луматеперон (24,0% — плацебо)

А в исследовании кветиапина XR 300 мг:

46,3% — ответили на плацебо (57,8% — на кветиапин)

Выходит так, что плацебо в исследовании кветиапина сработало так же, как луматеперон в собственном исследовании.

Разгадка в том, кого вообще допускали до сравнительной части исследования, препарат против плацебо.

В исследовании луматеперона был жёсткий предварительный отбор: пациента не рандомизировали, если между скринингом и базовым визитом балл по шкалам MADRS или QIDS-SR-16 падал на 25% и больше. Тех, кто уже начал заметно улучшаться, отсеивали заранее — а именно они потом дают значительную часть плацебо-ответа - спонтанная ремиссия.

А в исследованиях арипипразола и брекспипразола фильтр был еще жёстче: до рандомизации все пациенты восемь недель вслепую получали плацебо поверх своего антидепрессанта, и дальше проходили только те, кто за это время не ответил. Ответившие оставались на плацебо до конца исследования и в анализ не попадали.

И вот результат - доля ответа в плацебо-группах пяти программ:

14,5% — брекспипразол
17,4% — арипипразол
24,0% — луматеперон
34,9% — карипразин
46,3% — кветиапин XR


Разброс в 3,2 раза. У кветиапина XR предварительного отсева не было вовсе, поэтому в плацебо-группу спокойно попадали пациенты со спонтанным улучшением, регрессией к среднему и выраженным эффектом ожидания.

Именно поэтому информативнее смотреть, насколько препарат обошёл собственное плацебо внутри своего исследования. В процентных пунктах:

Луматеперон +21,6
Арипипразол +15,0
Кветиапин XR +11,5
Карипразин +9,1
Брекспипразол +8,7

В целом этот пример демонстрирует, насколько сложно все с цифрами в психиатрии, с оценкой плацебо эффекта в исследованиях и в понимании деталей методологии.

В чём проблема тамоксифена и антидепрессантов?

Тамоксифен — пролекарство. Его главный активный метаболит, эндоксифен, образуется при участии фермента печени CYP2D6.
Пароксетин, флуоксетин и бупропион ингибируют активность этого фермента, из-за чего эндоксифена становится меньше.
При этом антидепрессанты таким пациенткам показаны часто: при депрессии, тревоге и для лечения приливов.

Какая позиция российской инструкции к тамоксифену?
Актуальная инструкция  2022 года: ингибиторы CYP2D6 снижают концентрацию эндоксифена на 65–75% и могут снизить эффективность терапии, поэтому их назначения рекомендуется избегать. Список там несколько странный, написано так:  «селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет, бупропион) - конечно, далеко не все из этого списка СИОЗС, и неясно, все СИОЗС запрещены, или только перечисленные. 

Какой принцип выбора антидепрессанта?
Чем слабее препарат блокирует CYP2D6, тем лучше. Предпочтительны венлафаксин, десвенлафаксин, эсциталопрам, циталопрам, миртазапин. Дулоксетин и сертралин назначают с осторожностью. Пароксетина, флуоксетина и бупропиона лучше избегать. В некоторых случаях, если состояние с точки зрения психиатрии сложное, и другие препараты не помогают, допустимо обсуждение с онкологом смены тамоксифена на альтернативные варианты лечения.
 
Насколько надёжны данные и рекомендации по генетическим тестам?
На самом деле все достаточно сложно - снижение эндоксифена доказано, а вот влияние на рецидивы спорно.
FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США) называет клиническое значение неустановленным.
Российская инструкция признаёт роль полиморфизма CYP2D6, но рекомендаций для «медленных» метаболизаторов не даёт.

CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) советует назначать медленным метаболизаторам альтернативные варианты гормональной терапии, промежуточным — рассмотреть её или дозу 40 мг.
И в принципе предлагает принимать решение по сопутствующей терапии на основании генетических тестов.
https://www.clinpgx.org/guideline/PA166251458

При этом NCCN (National Comprehensive Cancer Network) рутинное тестирование на фармакогенетику не рекомендует.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK247013/

Что ещё важно помнить?
Тамоксифен метаболизируется и через CYP3A4. Индукторы этого фермента ускоряют его выведение: рифампицин снижает экспозицию тамоксифена на 86%. FDA не рекомендует сочетать тамоксифен с сильными индукторами CYP3A4.
Для нашей практики это в первую очередь карбамазепин, для неврологов  - фенитоин, фенобарбитал.
А также важно помнить про зверобой - нередко пациенты его сами принимают без назначения.

Что в итоге?

Влияние антидепрессантов на тамоксифен на самом деле спорное. Позиция разных рекомендаций порой крайне отличается друг от друга.


Но все же клинически целесообразно выбирать антидепрессанты с минимальным риском взаимодействия с тамоксифеном.