Занимательная эндокринология

О зрении, агонистах ГПП-1 и новом предупреждении FDA

Вы могли видеть свежую новость: FDA потребовала от производителей всех агонистов ГПП-1 внести в раздел «Предупреждения и меры предосторожности» указание на потенциально повышенный риск неартериитной передней ишемической оптической нейропатии – NAION. Требование касается всего класса, от эксенатида до тирзепатида.

Разберемся, что это значит для практики и поменялось ли что-то за последние два года.
Спойлер: ничего нового.

Неартериитная передняя ишемическая оптическая нейропатия – существует. Название звучит страшно. Описание тоже неприятное: острая безболевая потеря зрения на один глаз, которую пациент нередко обнаруживает утром при пробуждении. Лечения с доказанной эффективностью не существует. Примерно у трети пациентов бывает скромное спонтанное улучшение, у остальных дефект остается. До четверти со временем получают NAION на втором глазу.

Менее страшным это делает контекст. Частота 2.3–10.2 случая на 100 000 человек в год в возрасте старше 50 лет. То есть 0.0023–0.0102% в год, примерно один случай на 10–43 тысячи человек.
Основные факторы риска: сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипидемия, ожирение, обструктивное апноэ сна, анемия, ХБП, курение, ночная гипотензия (в том числе лекарственная), прием ингибиторов ФДЭ-5. Плюс анатомическая особенность: небольшой диск зрительного нерва.
Перечитайте список еще раз. Начало списка – буквально типичный пациент, которому хочется назначить агонисты ГПП-1.

Напомню хронологию проблемы NAION и агонистов ГПП-1.
Шумиху в соцсетях подняло исследование 2024 года в JAMA Ophthalmology, о котором мы тогда говорили в видосе. Работа сделана в одном нейроофтальмологическом референс-центре, куда свозят почти всех пациентов с NAION в регионе. Цифры исследования показывают не причинно-следственную связь, а что в референс-центре таких пациентов больше.

Но еще раньше, задолго до референс-центров, в SUSTAIN-6 осложнения со стороны диабетической ретинопатии случились у 3.0% на семаглутиде против 1.8% на плацебо, ОР 1.76 (1.11–2.78). Большинство случаев пришлось на тех, у кого была исходная ретинопатия и у кого HbA1c падал быстрее и сильнее в первые 16 недель. И это не свойство семаглутида: в DCCT раннее ухудшение ретинопатии на интенсивной терапии было у 13.1% против 7.6%. Там же рядом стоит индуцированная лечением нейропатия диабета [инсулиновый неврит]. Ухудшение микроциркуляции при быстром снижении гликемии – феномен, описанный три десятка лет назад. Собственно, поэтому я испытываю некоторый дистресс каждый раз, когда врачи в пароксизме эмпатии рассказывают, как они плакали вместе с пациентом от радости, ведь «мы снизили HbA1c с 10 до 6% всего за два месяца».

Так на что же сейчас ссылается FDA?

Они свели 126 рандомизированных исследований в мета-анализ: 134 253 пациента, 288 879 пациенто-лет наблюдения. Нашли 15 вероятных случаев NAION. Пятнадцать. Десять в группах агонистов ГПП-1 и пять в группах сравнения. В пересчете – 6.4 против 3.8 случая на 100 000 пациенто-лет. То есть дополнительные 2.6 случая на 100 000 пациенто-лет, или один дополнительный случай примерно на 38 000 пациенто-лет терапии. Доверительный интервал FDA не приводит, и это благоразумно: на десяти и пяти событиях он почти наверняка накрывает единицу. 🌚

Там же – когортное исследование в базе Sentinel: частота NAION 30–32 на 100 000 пациенто-лет на агонистах ГПП-1, 31 на иНГЛТ-2 и 26 на иДПП-4. В сравнении с иНГЛТ-2 разницы нет (ОР 1.19; 0.91–1.54), в сравнении с иДПП-4 есть, но еле-еле (1.43; 1.02–2.01). Поменяли препарат сравнения – вывод поменялся. 🌚🌚🌚

Еще для контекста: в глобальной базе фармаконадзора ВОЗ VigiBase, по данным публикации 2025 года, по семаглутиду за все время набралось 91 сообщение о NAION на 73 636 сообщений о любых нежелательных реакциях. При десятках миллионов пациентов.

Еще раз о причинно-следственной связи.
Она не установлена, и об этом прямым текстом написано и в статьях, и в документе FDA: potential increased risk. Отдельно FDA сообщает, что исследования на животных ничего внятного не показали.

Рецепторы ГПП-1 в сетчатке и ЦНС есть, но в экспериментальных моделях их активация скорее нейропротективна, прямая токсичность препаратов не показана. Зато традиционные факторы риска NAION – сахарный диабет, гипертензия, дислипидемия, ожирение, апноэ – это ровно те состояния, по поводу которых препарат и назначается. Конфаундинг по показаниям в чистом виде: назначаем тем, кто болеет тяжелее, у них же и события.

Единственный механизм, правдоподобно связывающий препарат с событием, – не сам препарат, а скорость снижения гликемии. Быстрое снижение гликемии дает транзиторный отек диска, а в диске с малой или отсутствующей экскавацией это работает как компартмент-синдром. Та же логика, что в SUSTAIN-6 и DCCT. Косвенное подтверждение: в мета-анализе наблюдательных работ риск виден у пациентов с диабетом (1.84; 1.21–2.80) и не виден у людей с ожирением без диабета (1.68; 0.72–3.91). Недавно мне коллега рассказал о случае NAION у пациента на семаглутиде – там тоже был неконтролируемый СД2 и множество других факторов.

В общем, традиционно предлагаю все поместить в контекст.
Ожирение в РФ [оптимистично] – 23.7% взрослого населения). Пациентов с СД2 – около пяти миллионов. Дополнительный риск NAION – порядка одного случая на 38 000 пациенто-лет терапии по рандомизированным данным, при неустановленной причинности. Выводы делайте сами.

Это не означает, что про сигнал для фармаконадзора надо забыть. Это означает, что отказывать пациенту с СД2, ХБП или установленным АССЗ в препарате с доказанным снижением сердечно-сосудистых событий из страха перед осложнением частотой 0.00х процента – решение, которое трудно защитить арифметически. Тем более что сам диабет риск NAION повышает, и отменой препарата вы его не отменяете.

Если NAION все-таки случился: EMA требует семаглутид отменить, FDA мягче – рассмотреть отмену, если польза явно не превышает риск, а NANOS и Американская академия офтальмологии позицию EMA об автоматической отмене прямо не поддержали и оставили решение за врачом и пациентом. Удобно.

Сохраните на случай важных переговоров.

Неочевидные издержки оземпик-шейминга

Есть проблема с похудательными укольчиками, которая будет нарастать.

Но сначала шаг в сторону для контекста. Алкоголь.
Человек, от которого пахнет алкоголем, систематически недополучает адекватный объем медицинской помощи. Прохожий видит шатающегося мужчину у подъезда и идет дальше: «ну все понятно, алкаш». Скорая приезжает на вызов, видит опьянение, и дальше любая симптоматика укладывается в одно объяснение. Неврологическая симптоматика – выпил. Рвота – выпил. Боль в животе – а что вы хотели. В путешествии случился аппендицит, но у человека намерили какой-то процент алкоголя в крови из-за коктейля накануне – медстраховка перестает работать.

В большинстве случаев – да, проблема действительно в алкоголе. Это и делает ловушку такой частой. Но человек, который пьет, не перестает быть человеком, и у него нет иммунитета к острым состояниям: ОНМК, ИМ, ТЭЛА, менингит, кишечная непроходимость и далее по списку. Алкогольная интоксикация алкогольной интоксикацией, но это не отменяет необходимость проводить дифференциальный диагноз.

Так вот, кажется, таким же ярлыком начинает становиться «пациент на похудательных укольчиках». Может не с таким осуждением, но работает ярлык точно так же. Как только он приклеился, любая жалоба получает готовое объяснение. Тошнота – укольчики. Боль в животе – укольчики. Похудел – ну так он для этого и колется.

Но еще шажок в сторону для контекста масштаба.
Помню, когда читал лекции по агонистам в 2017 году и ссылался на данные регистра, доля пациентов с СД на терапии аГПП-1 была 0.01%. Я тогда шутил, что, если верить статистике, то лираглутид назначаю литерали я и коллеги из моего окружения (я понимаю, что это не так).

Что было дальше, вы видели сами:
– в США число отпусков семаглутида выросло на 442% за два года;
– в группе 12–25 лет число получавших любой аГПП-1 выросло на 594%;
– у нас пишут, что аптечные продажи семаглутида в 2025 выросли на 224% в упаковках по сравнению с 2024 годом.

И это только опубликованная статистика. Мы не поднимаем тему того, что пациенты часто начинают колоть препараты без консультации врача, используют дизайнерские схемы из интернета, а порой берут флаконы со всякими турбо-оземпиками, которые продаются на маркетплейсах и в биохакерских чатиках.

Назначают эти препараты в промышленных масштабах. Побочные эффекты, в первую очередь ЖКТ-симптоматика, вполне себе реальны. Самоназначение в нередко неадекватных дозах – обычное дело. Плюс куча страшилок в СМИ, из-за которых пользователи препаратов тоже активно начинают прислушиваться к себе.
Закономерно обращения за медпомощью в связи с побочными эффектами на этих препаратах возросли многократно. Думаю, коллеги из СМП не дадут мне соврать и могут рассказать сколько у них сейчас вызовов из-за боли в животе на похудательных укольчиках.

Но вот тут возникает прецедент для подобной ловушки, как с алкоголем. Да, если что-тоыглядит как утка, плавает как утка и крякает как утка, то это, вероятно, и есть утка. Да, когда пациент на инкретинах быстро худеет и жалуется на тошноту и боль в животе, статистически это чаще всего именно действие препарата. Но использование инкретинов не дает иммунитета на прочую патологию.

Описаны случаи, да и не только описаны, когда у пациентов на фоне быстрого похудения находили повышение липазы, ставили «панкреатит на аналогах ГПП-1», препарат отменяли, контрастную визуализацию не делали – а через несколько месяцев оказывалась аденокарцинома поджелудочной. В других случаях на укольчики списывали вздутие и потерю веса, а там оказался метастатический рак ПЖ, или железодефицитную анемию с меленой у 26-летней женщины (рак кишечника под 7 см).
Описаны случаи, когда тяжелая гипогликемия возникала вскоре после старта аГПП-1 и ее закономерно принимали за побочный эффект препарата, а оказывался эндогенный гиперинсулинизм. На всякий случай напомню: реальная гипогликемия на монотерапии аГПП-1, без секретагогов и инсулина максимально нетипична, их действие глюкозозависимо.

Да, это единичные случаи. О масштабах проблемы неадекватной диагностики, когда все списывается на похудательные укольчики, говорить рано (пока). Время покажет. Но тренд кажется понятным: инкретины сейчас получают миллионы человек, и реальные, но зачастую преходящие ЖКТ-побочки создают шум, в котором тонет сигнал реальной органической патологии.

Так что важно сохранять критику к происходящему и понимать, что похудательные укольчики – это не объяснение всего, а строка в анамнезе.

Об очередной революции в медицине: элинзанетант

Астрологи объявили неделю очередной революции в гинекологии. Количество постов о негормональной терапии приливов увеличилось втрое.

Уверен, все уже прочитали: в России зарегистрировали элинзанетант под торговым названием Линквит Элинза. Показаний два: вазомоторные симптомы средней и тяжелой степени, связанные с менопаузой, и вызванные адъювантной гормональной терапией при раке молочной железы.

Меня позабавило, что если сейчас пойти в поисковик за инструкцией, то первые страниц двадцать выдачи – это ссылки на соцсети врачей с восторгами о новой эпохе в медицине. Листок-вкладыш с сайта производителя вы найдете на 21-й странице выдачи.

Несколько мыслей по этому поводу.

Проблема – существует.
На приемах регулярно бывают женщины с приливами и ночной потливостью, что сказывается на сне, работоспособности и качестве жизни. И тут даже у меня тянутся руки назначить МГТ, а её порой назначить низя: РМЖ и другие эстрогензависимые опухоли, тромбозы, тяжелая патология печени, инсульт и ИМ в анамнезе, кровотечения неясного генеза.

Альтернативы МГТ есть, но их немного.
Первыми в голову приходят СИОЗСН, потом СИОЗС, потом габапентин. Эффект от них есть, но нельзя сказать, что при тяжелых вазомоторных симптомах они делят жизнь на до и после: пароксетин по исследованиям дает минус 1 прилив в сутки против плацебо, габапентин – минус 2-3 ценой сонливости и головокружения. И все офф-лейбл. Отдельный моментик по пациенткам с РМЖ: пароксетин и флуоксетин – сильные ингибиторы CYP2D6, через который тамоксифен превращается в эндоксифен, поэтому на тамоксифене пароксетина следует избегать.

А дальше по нашим рекомендациям начинается эзотерика с экстрактами корневищ цимицифуги, бета-аланином, полипептидами эпифиза крупного рогатого скота и прочими взварами горицветов почечуйных.
Стоит отметить, что кому-то помогают и они. Уверенность врача сама по себе терапевтична, а доброе слово плюс эзотерический взвар работает лучше, чем просто доброе слово. Особенно если про взвар рассказывать очень уверенно. Проблема в воспроизводимости эффекта.

Так что появление негормональных препаратов с эффектом, который воспроизводится лучше, чем у цимицифуги и горицвета, я очень даже приветствую.
Но давайте разберемся в конкретике по элинзанетанту.

Коротко механизм.
При падении эстрогенов KNDy-нейроны гипоталамуса начинают избыточно сигналить нейрокинином B в центр терморегуляции. Элинзанетант блокирует NK3 и дополнительно NK1, рецептор субстанции P, влияя на этот дисбаланс. Препарат не первый в классе: фезолинетант, антагонист NK3, одобрен FDA еще в мае 2023 года, просто до нас не доехал.

Опыта применения этих препаратов пока нет ни у кого, так что смотреть можно только на исследования, на основании которых препарат зарегистрировали.

Главная группа интереса: женщины с РМЖ.
OASIS 4: 474 женщины на тамоксифене или ингибиторах ароматазы, исходно 11.4 прилива в сутки. К 12-й неделе минус 7.8 на препарате против минус 4.2 на плацебо, разница 3.4 прилива (95% ДИ −4.2…−2.5).
Цифры приличные, но есть нюанс. Критерием включения были 35 и более приливов средней и тяжелой степени в неделю, то есть в исследование включали пациенток с выраженными симптомами. Это чревато нашей любимой регрессией к среднему: когда тебе очень плохо, со временем все равно станет получше. Обратите внимание, что плацебо дало минус 4.2 прилива в сутки, почти половину эффекта.

А как у женщин без РМЖ?
Тут смотрим на исследование OASIS 3: 52 недели вместо 12 и, главное, никаких требований к минимальному числу приливов. То есть выборка ближе к пациентке на приеме. Исходно 6.7-6.8 эпизода в сутки.
К 12-й неделе: минус 5.4 против минус 3.5 на плацебо, разница – 1.6 прилива в сутки (95% ДИ −2.0…−1.1).
Все, что дальше 12-й недели, – вторичные исходы: преимущество по частоте, сну и качеству жизни держалось до года, но на межгрупповые сравнения исследование не рассчитано.
В процентах звучит шикарно: минус 73.8% против минус 47.0%. Вы видели их в рилсах. По факту это полтора прилива в сутки сверх плацебо у женщины, у которой их было около семи. Посчитайте сами.

То есть препарат работает и эффект воспроизводим лучше, чем у взвара горицвета почечуйного.
Но хочу добавить два момента.

Первое: негормональный не значит безопасный. У первого препарата класса, фезолинетанта, FDA в декабре 2024 года добавило боксированное предупреждение о редком, но серьезном поражении печени. У элинзанетанта за 52 недели ни гепатотоксичности, ни потери костной массы не описали. Но в инструкции элинзанетанта: до старта – АЛТ, АСТ, ЩФ, билирубин, не начинать при трансаминазах или билирубине ≥2 ВГН, контроль через 3 месяца, при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности не рекомендован. Плюс связанные с лечением нежелательные явления в OASIS 3 – 30.4% против 14.6%: сонливость, утомляемость, головная боль.

Второе – цена. ACP прямым текстом называет фезолинетант вмешательством низкой ценности за свои деньги, а элинзанетант стоит еще дороже. В аптеках препарата пока нет, сколько будет стоить у нас – неизвестно. В США стоимость порядка 625 долларов в месяц. Условная цимицифуга – около 10 долларов за месяц. Элинзанетант дал минус 1.6 прилива в сутки сверх плацебо. Повторюсь: посчитайте сами, насколько это революционно.

Резюмирую.
1. Проблема – актуальна, препарат – настоящий, доказательная база – существует.
2. Не первый в мире и не революция. В гайдлайне ACP 2026 это третья линия, через запятую с габапентином.
3. Сверх плацебо – от 1.6 до 3.4 прилива в сутки, в зависимости от того, насколько тяжелую выборку набрали.
4. Прямых сравнений нет вообще ни с чем. Насколько это лучше условной цимицифуги, которая на порядок дешевле, – вопрос будущих нас и нашей будущей практики.

Главный посыл моего поста традиционный: всегда нужно воспринимать информацию критически. Есть разница между новостью «Наконец зарегистрировали негормональный препарат, который по исследованиям давал минус 1-3 прилива в сутки, посмотрим, как он себя проявит, когда появится в рутинной практике» и «ПУШКА! БОМБА! РЕВОЛЮЦИЯ! Приходите на прием подбирать препарат, которого пока нет». И разница эта не только в кликбейтности заголовка. Революционные рилсы создают у пациентов почву для неоправданных ожиданий, с которыми нам же потом и работать.

____________________
P.S. Продолжая тему негормональных революций. Вспомнился флибансерин – негормональный препарат при сниженном половом влечении у женщин. FDA отказывало ему дважды, одобрило с третьего раза после громкой общественной кампании. Тоже представил, сколько будет рилсов о новой эпохе в медицине. Забегая вперед: разница с плацебо в мета-анализе составила плюс 0.49 удовлетворительного полового контакта в месяц. Как я уже сказал: посчитайте сами. 🌚